Os ex-campeões Stan Wawrinka e Bianca Andreescu também conquistaram vagas no sorteio principal.
Quatro ex-campeões do Aberto dos Estados Unidos receberam wild cards no torneio principal de Nova York, incluindo Dominic Thiem e Naomi Osaka.
Thiem se despedirá oficialmente da etapa do Grand Slam em Flushing Meadows, tendo anunciado em maio que ele se aposentará do tênis profissional em casa, em Viena, em outubro. O jogador de 30 anos alcançou a marca de 0-3 nas finais importantes quando se recuperou valentemente de dois sets a menos para derrotar Alexander Zverev no campeonato de 2020 a portas fechadas durante o auge da pandemia de COVID-19.
Osaka também triunfou naquele ano, quando lutou contra Victoria Azarenka pelo segundo título do Aberto dos Estados Unidos em três anos. A quatro vezes vencedora do Major retornou recentemente ao Top 100 em sua temporada de retorno, mas tentará melhorar as exibições na segunda rodada em Roland Garros e Wimbledon e a partida na primeira rodada no Aberto da Austrália.

Thiem caiu na primeira rodada do Aberto da Austrália e na segunda rodada das eliminatórias em Roland Garros no início deste ano (não jogou em Wimbledon).
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Stan Wawrinka e Bianca Andreescu completam os ex-detentores do título. Wawrinka, 39 anos, conquistou seu terceiro troféu de Grand Slam há oito anos, quando derrubou Novak Djokovic. Andreescu negou Serena Williams em uma corrida mágica em 2019 para se tornar a primeira grande campeã de simples do Canadá.
Outros ganhadores incluem a ressurgente Amanda Anisimova, que venceu o US Open Wild Card Challenge com um excelente vice-campeonato em Toronto na semana passada . Os norte-americanos McCartney Kessler, Alexa Noel, Iva Jovic, Chris Eubanks, Learner Tien, Zachary Svajda e Matthew Forbes também conquistaram vagas.
Os franceses Alexandre Muller e Chloe Paquet, juntamente com os australianos Tristan Schoolkate e Taylah Preston, completam as seleções como parte dos acordos recíprocos da USTA com a FFT e a Tennis Australia.